C'est en 1949 que fut créé au sein de l'Institut royal du Patrimoine artistique (I.R.P.A) le Centre national de recherches 'Primitifs flamands'. L'objectif premier consistait à entreprendre au sortir de la seconde guerre mondiale, un examen approfondi du polyptyque de L'Agneau mystique de Jean et Hubert van Eyck, œuvre restituée à la Belgique après un long séjour passé dans les mines de sel d'Alt Aussee près de Salzbourg. Les résultats de cette analyse technique, iconographique et historique furent publiés dans un ouvrage abondamment documenté.
Poursuivant sa démarche, le Centre entreprend alors le catalogage systématique des tableaux exécutés au quinzième siècle dans les Pays-Bas méridionaux. La réalisation de cet ambitieux projet, réalisé sous la direction d'une commission interuniversitaire et en collaboration avec des spécialistes belges et étrangers, prend la forme d'une triple série de publications scientifiques: le Corpus, le Répertoire et les Contributions.

Au cours des années le Centre a ainsi développé une importante documentation se composant actuellement de:

  • une banque de données sur la peinture du XVe siècle dans les anciens Pays-Bas méridionaux, classée par auteur, lieu de conservation et sujet,
  • une bibliothèque spécialisée,
  • une photothèque comprenant plus de 35.000 clichés.

De 1993 à 2003, le Centre a poursuivi ses activités sous le titre de Centre international d'étude de la peinture médiévale des bassins de l'Escaut et de la Meuse. En février 2003 sa dénomination officielle a été modifiée en Centre d'étude de la peinture du quinzième siècle dans les Pays-Bas méridionaux et la Principauté de Liège. Il est placé sous les auspices de l' Académie royale des Sciences, des Lettres et des Beaux-Arts de Belgique et de la Koninklijke Vlaamse Academie van België voor Wetenschappen en Kunsten.